El 26 de octubre de 1520, Carlos I de España fue coronado Emperador de los Romanos en Aquisgrán - la antigua capital de Carlomagno - con el nombre de Carlos V, convirtiéndose así en uno de los soberanos más poderosos de la historia europea al reunir en su persona la corona del Sacro Imperio Romano Germánico; la doble corona de Aragón y de Castilla, junto con sus posesiones en Europa y ultramar; y el título de Rey de Italia, que le daba autoridad sobre el antiguo reino lombardo del norte de la península. Muchos estados de Europa vieron con preocupación esa acumulación de poder, pero ninguno como Francia, que se encontraba ahora completamente rodeada por territorios de los Habsburgo, y cuyo rey Francisco I había perdido contra Carlos la elección al trono imperial. También el Estado Pontificio tenía motivos de preocupación a causa de la vieja rivalidad con el imperio por la supremacía en Italia, pero inicialmente le dio su apoyo ya que lo veía como un aliado importante para frenar la Reforma luterana. Para intentar debilitar a su rival, el rey francés intentó apropiarse de varios territorios de los Habsburgo sobre los cuales esgrimía derechos de sucesión. Aquello desencadenó la llamada Guerra de los Cuatro Años, de la que el emperador Habsburgo salió victorioso a un alto precio, ya que tuvo que recurrir a un gran número de mercenarios, en especial los temidos lansquenetes alemanes. En febrero de 1525 se produjo el asalto final a Pavía, donde Francisco I fue capturado y llevado como prisionero a España, además de perder a muchos de sus principales comandantes. El emperador, a sabiendas de la debilidad de su adversario, fue inamovible en sus condiciones de paz: le reclamó la completa renuncia a los territorios de Italia, Francia y Flandes que estaban en disputa; el matrimonio del rey francés con la hermana de Carlos, Leonor; y que dos de sus hijos permanecieran en España como rehenes. Luego de cinco meses de cautiverio, Francisco I se resignó y firmó el Tratado de Madrid el 14 de enero de 1526. Sin embargo, nada más cruzar la frontera de Francia, lo declaró nulo por haber sido obtenido bajo coacción y porque incluía la cesión de territorios franceses, algo a lo que se opusieron los nobles de su reino. Como curiosidad, el Tratado de Madrid fue el primer documento oficial que Carlos V redactó en lengua castellana, a pesar de que llevaba más de diez años siendo rey y era políglota, ya que decía: "Hablo en español a Dios, en italiano a las mujeres, en francés a los hombres y en alemán a mi caballo". En ese tiempo la postura del Estado Pontificio hacia el Emperador había cambiado radicalmente. Buena parte de la Guerra de los Cuatro Años se había librado en suelo italiano y el Vaticano había tenido ocasión de comprobar, en calidad de aliado, que el poder de los Habsburgo suponía una amenaza incluso peor que la de Lutero. Ahora los tenían por vecinos, lo que seguramente evocaba el pesado recuerdo de los siglos de luchas entre el papado y el Imperio. Por esa razón el papa Clemente VII, que había empezado su pontificado durante la Guerra de los Cuatro Años, busco tender puentes con sus antiguos enemigos. Ofreció su apoyo al rey francés para sostener la declaración de nulidad del Tratado de Madrid que este había hecho, una alianza conocida como la Liga de Cognac. El papa también consiguió atraer a Venecia, Florencia y Milán, tres potencias de tradición antiimperial y que podían sacar beneficios territoriales de la retirada de los Habsburgo de Italia. La guerra empezó en junio de 1526, apenas a un mes de constituirse la alianza, pero que se decantó fácilmente a favor de las fuerzas imperiales, que consiguieron capturar Milán. Sin embargo, inmediatamente surgió un importante problema: las tropas mercenarias, que constituían alrededor de una tercera parte del ejército, se amotinaron a causa de las malas condiciones de vida en el campamento y del retraso en las pagas; y puesto que sus oficiales no disponían del dinero, decidieron conseguirlo por la vía del saqueo. Amenazando con la deserción, obligaron al comandante del ejército imperial, Carlos de Borbón, a dar la orden de marchar hacia Roma. En mayo de 1527, 35.000 hombres armados se presentaron ante las murallas de la ciudad; para defenderse, Clemente VII solo disponía de las milicias ciudadanas, la Guardia Suiza y las pocas tropas mercenarias que habían permanecido en la ciudad. El 6 de mayo Carlos de Borbón ordenó el ataque, pero en el asalto a las murallas resultó herido mortalmente; una baja que resultó ser peor para los defensores que para los atacantes. Como comandante del ejército imperial, era el único oficial que había logrado a duras penas mantener la disciplina entre las tropas, que al saber de su muerte se entregaron al saqueo y a la matanza. El papa se atrincheró en el Castillo de Sant'Angelo mientras los lansquenetes devastaban la ciudad, pagando un enorme rescate de 400.000 ducados para que respetaran su vida. Solo la llegada del nuevo comandante del ejército imperial, el príncipe Filiberto de Orange, consiguió restablecer el orden entre los mercenarios. El Saqueo de Roma duró tres días y fue uno de los peores episodios en la historia de la Ciudad Eterna: más de 20.000 habitantes fueron asesinados, otros 30.000 murieron en los años siguientes a consecuencia de la peste traída por los mercenarios y 10.000 huyeron de la ciudad; palacios e iglesias fueron saqueados y miles de obras de arte fueron destruidas o robadas. Los lansquenetes, de fe protestante, se ensañaron especialmente contra los edificios de culto y los miembros del odiado clero católico. Roma, que había empezado a recuperar su esplendor durante el Renacimiento, se convirtió de nuevo en una ciudad fantasma. El propio emperador Carlos V, al saber del saqueo, manifestó su disgusto por el suceso, presentó sus disculpas a Clemente VII y decretó un luto por las víctimas. En ese momento, la guerra había llegado a un punto en el que ambos bandos necesitaban una victoria rápida o bien firmar la paz. Francia había perdido a uno de sus principales aliados, ya que el Vaticano, aunque no tuviera un gran peso militar, había jugado un papel central en unir a los diversos enemigos de los Habsburgo. Por su parte el Emperador, a pesar de las victorias, había gastado mucho dinero para pagar a las tropas y tenía un ojo puesto en la amenaza turca sobre sus dominios en Europa central. Aun así, la guerra se prolongó otros dos años, donde los franceses acumulaban una derrota tras otra. Finalmente, en julio de 1529 un humillado Francisco I se vio obligado a pedir la paz. Las negociaciones tuvieron lugar en la ciudad de Cambrai, en la frontera entre Francia y el Sacro Imperio, y tuvieron como protagonistas a dos mujeres: Luisa de Saboya, la madre del rey francés, y Margarita de Habsburgo, tía del Emperador. La elección no fue banal, ya que ambas eran cuñadas -Margarita estaba casada con el hermano de Luisa-; es por ello que a la Paz de Cambrai se la conoce también como “la Paz de las Damas”. El tratado suponía para el rey francés una mejora de las condiciones respecto al Tratado de Madrid: debía renunciar a los territorios de Italia y Bélgica; pero a su vez, el emperador renunciaba a la Borgoña y la Baja Navarra, en la Vasconia francesa. También se estipulaba la liberación de los hijos de Francisco I, a cambio de un enorme rescate de dos millones de escudos. Si bien entre sus planes estaba el de conquistar al imperio otomano, liberar Constantinopla y volver a coronarse como Emperador del Sacro Imperio esta vez en Jerusalén, la amplitud de sus dominios - ampliados con el descubrimiento de un nuevo mundo que tanto Francia, Holanda e Inglaterra codiciaban y que podrían apoderarse mientras estaría empeñado en liquidar al enemigo turco - hizo que pospusiera su cruzada contra el islam, que al final, lamentablemente no se dio. Fue en 1558, cuando enfermo y casado, decidió abdicar al trono, entregando España y sus colonias americanas, así como Nápoles, Sicilia, Cerdeña y los Países Bajos, mas los ducados de Milán y de Borgoña a su hijo Felipe, mientras nombro como su sucesor en el Sacro Imperio a su hermano Fernando, el cual dejo de lado la política expansionista de su antecesor, lo cual sumado al declive de Francia y el desastre de la Armada Española en su intento de invadir Inglaterra, facilitarían el ascenso de esta última en las décadas siguientes como la nueva gran potencia europea.
